2005年，14岁的刘美含完成了个人的首部影视作品，她在与杨紫、马雅舒、许双共同出演的校园青春剧《女生日记》中饰演了没有缺点也没有个性的女孩郝佳。

2006年，刘美含与王志文、许晴、刘晓虎合作出演了都市情感剧《宽恕》。2007年，刘美含与廖景萱、孙圳、黄安仪合作主演了少女魔幻剧《巴啦啦小魔仙》，并在剧中饰演了好强又有些孤寂的严莉莉。

2008年，刘美含与蔡少芬、张智霖、杜汶泽共同出演了都市商战争剧《金钱本色》；同年，她还与廖景萱、孙圳、黄安仪合作出演了现代青春喜剧《嗨，芳邻》。

2009年，刘美含参加了湖南卫视举办的快乐女声歌唱选秀比赛，并最终打入了全国15强；随后，她加入天娱传媒并与李媛希、易易紫、泫京、那琳组成首个中韩泰跨国女子团体i Me正式进军歌坛。

2010年，刘美含随i Me发行了首张团体EP《哎咿呀》；同年，她还与队友们获得了韩国MAMA Mnet亚洲音乐大奖最佳新人奖。

2011年，刘美含与张钧宁、李浚赫、朱梓骁共同出演了浪漫爱情剧《童话二分之一》，其在剧中饰演了古灵精怪却又内心细腻的富家大小姐京麒；同年，她还与黄百鸣、吴尊、古天乐等人合作出演了个人的首部大银幕作品《开心魔法》。

2012年，刘美含与戚薇、李承炫、路晨共同出演了根据日本漫画改编的都市言情剧《世界上的另一个我》，她在剧中饰演了清纯可爱的林小昭；同年，因i Me团体的解散，刘美含也将个人的事业重心全面转向影视领域。

2013年，刘美含与王思思、艾晓琪合作主演都市青春剧《青春万万岁》；同年，她还与黄渤、徐峥、周冬雨共同出演了公路喜剧片《心花路放》，并在片中饰演了从事KTV特殊服务且金句频出的湖南辣妹儿，而此片上映后的票房成绩则最终突破了十亿人民币。

2014年，刘美含与马伊琍、朱亚文、张兆辉合作主演了职场励志剧《北上广不相信眼泪》，并在剧中饰演了为爱痴狂的白领丽人梁伊。

2015年，刘美含参加了河北卫视的音乐代际沟通类节目《中华好民歌》，并在节目中演唱了难度颇高的墨西哥民歌《黄昏放牛》；随后，她与吴昊泽、冯静恩、赵谨俨联袂主演了爱情悬疑网络剧《笨蛋爱上两个你》，其在剧中饰演了甜美可人却总因自作聪明而捅出一堆烂摊子的女主角郝聪明；年底，刘美含还与张若昀、孙怡、邓伦等人合作主演了根据同名小说改编的都市青春偶像剧《十五年等待候鸟》，而她在剧中则饰演了活泼开朗又敢爱敢恨的单纯女孩李君。

2016年，刘美含与王丽坤、郑元畅、丁子峻等人共同出演了古装玄幻传奇剧《天泪传奇之凤凰无双》，她在剧中饰演率真活泼、心地善良的兰国公主云乐；4月，其客串出演的青春校园剧《最好的我们》播出；7月，刘美含参加了贵州卫视的邻里沟通公益真人秀《你好邻居》。

2017年，刘美含与孔垂楠合作主演了根据尤米同名漫画改编的校园青春网络剧《单恋大作战》；6月，其还特别出演的都市话题网络剧《寻人大师》播出，她在剧中饰演了一位遭受家暴的叛逆少女陈亦男。

2018年5月，刘美含参与了“五四青年节”特别歌曲《强国一代有我在》的演唱，并出演了歌曲的MV。

2019年，刘美含与胡一天、胡冰卿、张逸杰联袂主演了都市青春校园剧《暗恋橘生淮南》6月28日，其出演的由叶鸿伟执导的奇幻爱情片《写给往昔的未来》在浙江丽水开机，她片中饰演的女主角是位坚强独立的女大学生。

2019年6月3日，刘美含与张新成、周雨彤共同出演的电视剧《大宋少年志》在湖南卫视青春进行时剧场首播，其在剧中饰演了重情重义的云霓郡主。